Polyarthrite rhumatoïde
Un traitement de fond
Par voie oral
Très prometteur
Des perturbations de la production des cytokines ont été rapportées au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), et des traitements ciblés contre ces cytokines (IL-1, TNF, IL-6), ou certaines populations cellulaires (anti-CD20 par exemple), ont ainsi été développés.
Pour inhiber l’action de ces cytokines, il est possible de neutraliser différentes voies de signalisation intracellulaire. Rappelons que la fixation de la cytokine sur son récepteur membranaire induit un signal par une voie de signalisation intracellulaire et permet ainsi la transmission d’une information vers le noyau qui va modifier le comportement de la cellule. Plus précisément, cette interaction ligand/récepteur entraîne l’activation en cascade de protéines kinases (PK) qui catalysent les réactions de phosphorylation. Les PK activent les facteurs de transcription, lesquels régulent la synthèse protéique en agissant sur le promoteur des gènes cibles, aboutissant à la production de cytokines, à la prolifération cellulaire ou à l’apoptose.
Pleins feux sur les voies de signalisation intracellulaire
Les voies de signalisation intracellulaire sont nombreuses, le plus souvent ubiquitaires, et identiques dans la majorité des cellules. Différentes voies contrôlent la synthèse des protéines participant à l’inflammation et à la destruction articulaire au cours de la PR. Il a en particulier été mis en évidence une augmentation de l’expression de molécules de signalisation intracellulaire dans la synovite rhumatoïde.
Les voies impliquées dans la PR, les mieux connues, sont celles des MAP-kinases, qui comporte 3 sous-familles principales : ERK, JNK et P38, des SYK-kinases, de PI3K, de NF-kB et des JAK (janus kinases). L’inhibition de ces voies, en interférant avec la phosphorylation par blocage des kinases, représente une nouvelle piste thérapeutique dans la PR. Plusieurs études visant à un tel blocage ont été récemment mises en place et les résultats sont variables selon la voie de signalisation inhibée. L’inhibition de la voie des MAP-kinases par les inhibiteurs du P38 donne des résultats décevants. Quant à l’inhibition de la SYK-kinase, un travail a montré l’efficacité clinique potentielle du fostamatinib au prix cependant de nombreux effets indésirables (troubles digestifs à type de diarrhée et hypertension artérielle), probablement en raison du caractère ubiquitaire de cette voie de signalisation intracellulaire. De plus, une publication récente n’a pas démontré d’efficacité significative de l’inhibition de cette voie dans une population de patients ne répondant pas aux anti-TNFα.
La famille JAK arrive en tête !
Les principales avancées concernent la voie JAK. La cytokine ligand se fixe à un dimère de chaînes JAK. La fixation ligand-récepteur conduit à la phosphorylation de Stat, puis à la translocation protéinique (transport de la protéine à travers la membrane cellulaire), et à l’activation de la transcription. Cette voie de signalisation intracellulaire joue un rôle majeur dans la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et l’apoptose.
La famille JAK comprend 4 protéines : JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2. JAK 2 est particulièrement importante dans l’hématopoïèse.
Au cours de la PR, de nombreuses cytokines clefs utilisent la voie des JAK. A ce jour, plusieurs molécules inhibant la voie JAK sont en phase d’évaluation dont le tofacitinib, biomédicament, qui s’administre par voie orale et inhibe les 4 protéines JAK, mais préférentiellement JAK1 et JAK3.
Quels résultats avec le tofacitinib ?
L’étude de phase 3 « ORAL Solo » a évalué le tofacitinib, administré en monothérapie à raison de 5 mg ou 10 mg 2x/jour chez des patients atteints d’une PR modérément à sévèrement active (n = 611). A 3 mois, cette molécule a permis une réduction statistiquement significative des symptômes de PR (critères ACR 20), et l'amélioration de la fonction physique (Health Assessment Questionnaire [HAQ]) versus placebo.
En cas d’échec du MTX ou autres DMARDs : ORAL Standard à 12 mois
L’étude « ORAL Standard » menée chez des malades atteints de PR d'intensité modérée à sévère, qui avaient une réponse inadéquate au DMARDs (n = 717), a comparé en association avec le MTX, soit le tofacitinib (5 mg ou 10 mg x2/jour), soit l’adalimumab 40 mg tous les 15 jours, soit un placebo, pendant 12 mois. En cas de non réponse à 3 ou 6 mois (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %), les patients du groupe placebo recevaient l’association méthorexate (MTX) + tofacitinib 5 mg ou MTX + tofacitinib 10 mg. Aux 2 doses, à 3 et 6 mois, le tofacitinib a permis de réduire les signes et les symptômes de PR versus placebo (augmentation significative des patients répondeurs ACR20 et des patients en rémission). A 6 mois, le tofacitinib était aussi efficace que l’adalumumab. Au total, l’efficacité clinique et fonctionnelle du tofacitinib était rapidement obtenue et se maintenait à 12 mois dans les groupes tofacitinib versus placebo.
En cas d’échec des anti-TNF : ORAL Step à 6 mois
L’étude « ORAL Step » s’est déroulée sur 6 mois chez des malades atteints de PR modérée à sévère qui présentaient une réponse insuffisante sous anti-TNF (n = 399). Les patients ont reçu, en plus d’un traitement de fond par MTX, soit du tofacitinib 5 mg x2/j, soit du tofacitinib 10 mg x2/j, soit un placebo. L’amélioration évaluée sur les patients répondeurs ACR20, ACR50 et ACR70 était significative dès 3 mois et se maintenait à 6 mois.
En cas d’échec du MTX ou autres DMARDs : ORAL Scan à 12 mois et bientôt à 24 mois
L’étude « ORAL Scan » d’une durée de 24 mois a été menée chez des malades en échec de DMARDs (n = 797), qui ont été randomisés en 3 groupes pour recevoir, soit du tofacitinib 5 mg x2/j + MTX ; soit du tofacitinib 10 mg x 2/j + MTX ; soit MTX + placebo. En cas de non réponse à 3 ou 6 mois (réduction du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées < 20 %), les patients du groupe placebo recevaient l’association MTX + tofacitinib 5 mg ou MTX + tofacitinib 10mg. L’objectif principal était l’évaluation de l’efficacité structurale.
Les résultats d’une analyse radiographique intermédiaire à 6 mois et à 1 an ont été présentés à l’ACR cette année et montrent que le tofacitinib permet un contrôle de l’activité de la maladie et présente une efficacité structurale. Plus précisément, les pourcentages de répondeurs ACR20 à 6 mois étaient significativement plus importants dans les groupes tofacitinib que dans le groupe placebo. A 6 mois, la variation du score radiologique total de sharp modifié (STSm) était significativement réduite dans le groupe tofacitinib 10 mg comparativement au groupe placebo. A 6 et 12 mois, les pourcentages de non progresseurs (variation du STSm < 0) étaient significativement plus importants dans les groupes tofacitinib que dans le groupe placebo.
Quelle tolérance ?
Les principaux effets secondaires rapportés dans ces études sont des infections des voies aériennes supérieures, des troubles gastro-intestinaux mineurs, une cytolyse hépatique, une augmentation des fractions LDL et HDL cholestérol, une augmentation de la créatininémie (restant dans des valeurs normales), une anémie et une neutropénie. L’incidence des infections sévères (tuberculose, zona) est comparable à celle constatée sous biothérapie.
A suivre de près…
Les résultats encourageants obtenus avec ces inhibiteurs de la voie JAK dont le tofacitinib justifient la poursuite des études. D’autant plus qu’il s’agit de molécules biochimiques de petite taille administrées par voie orale, moins immunogènes, et de coûts, à priori moindre que les biothérapies. Cependant, l’obtention de données de tolérance sur le long terme est indispensable compte tenu du caractère plus ou moins ciblé de ces thérapeutiques.
Dr Juliette Lasoudris Laloux
Mariette X : Rationnel pour cibler la signalisation intracellulaire.
Combe B : Actualités sur les données cliniques.
Symposium Pfizer International : « Nouveaux horizons dans les traitements de fond oraux de la polyarthrite rhumatoïde » dans le cadre du 24e congrès de la Société Française de Rhumatologie (Paris) : 11-14 décembre 2011.
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Polyarthrite rhumatoïde
L'espoir d'un vaccin
Thérapeutique
La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire qui frappe principalement les femmes avant 50 ans. Face à cette maladie très invalidante, l'arrivée des biothérapies a révolutionné la pratique, mais la survenue de résistances face à ces traitements handicape la prise en charge. La mise au point d'un vaccin thérapeutique pourrait changer la donne.
Et si le futur traitement de la polyarthrite rhumatoïde était un vaccin thérapeutique ? La société française Néovacs travaille depuis plus de 15 ans à la mise au point d'une telle arme thérapeutique.
Les limites des traitements de la polyarthrite rhumatoïde
"La polyarthrite rhumatoïde est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent (de 0,3 à 1 % de la population française) et l'un des plus graves. Elle touche deux à trois fois plus les femmes, principalement entre 45 et 65 ans" précise le Pr. Boissier, chef du service rhumatologie au CHU Avicenne (Bobigny)1. Caractérisée par un enraidissement matinal et des gonflements, cette maladie touche l'ensemble des articulations. La répétition de poussées, entrecoupées de périodes de rémission, entraîne des dégâts articulaires qui finissent par devenir irréversibles.
Cette particularité souligne l'intérêt d'un diagnostic et d'un traitement précoce, sous peine d'entraîner très rapidement un handicap. "Dès les 5-6 premières années de la maladie, 59 % des patients voient leur autonomie diminuer, 51 % ont dû changer de poste de travail et 24 % ont un statut de travailleur handicapé. De plus, la polyarthrite rhumatoïde augmente le taux de mortalité du fait de maladies cardiovasculaires, infectieuses ou cancers" souligne le Pr Boissier2.
Depuis plusieurs années, le traitement s'est considérablement amélioré avec le méthotrexate dans les années 1980-90 et les biothérapies à la fin des années 1990. Concrètement, les soins débutent par le méthotrexate et rapidement en cas d'échec, les biothérapies complètent ou remplacent ces traitements3. Au-delà du soulagement des symptômes, on peut ainsi limiter les destructions articulaires. Mais après un certain délai (ou d'emblée dans de rares cas), l'organisme peut développer des résistances.
Le principe séduisant d'un vaccin thérapeutique
Les biothérapies vont bloquer des cytokines, des protéines responsables de l'inflammation et de la destruction articulaire (la plus connue de ces cytokines est le TNF-alpha). Ces thérapies ciblées reposent sur l'injection d'anticorps produits de façon artificielle à partir de cellules de mammifères ou de bactéries. Mais considérés comme des corps étrangers par l'organisme, le système immunitaire peut au bout d'un certain temps les rejeter. Cet échappement au traitement implique d'augmenter les doses, le nombre d'injections ou de changer de médicament. "Les données recueillis auprès de la base de données britannique DataMonitor4 indiquent qu'aujourd'hui un patient traité sur deux reçoit un 2e ou 3e produit biologique suite à la perte d'efficacité d'un premier traitement reçu" précise ainsi le Dr Pierre Vandepapelière, directeur du développement clinique de Néovacs, une entreprise qui développe une alternative intéressante depuis 1993.
L'idée de Néovacs est de conduire l'organisme à produire ses propres anticorps contre le TNF-alpha. Pour cela, la technologie Kinoïde ® consiste à combiner une protéine porteuse (ici une protéine KLH - Keyhole limpet hemocyanin) avec la cytokine ciblée. Le complexe ainsi formé est capable de déclencher une réponse immunitaire chez le patient, désormais capable de développer des anticorps anti-cytokines. "De plus, contrairement aux anticorps monoclonaux qui ne ciblent qu'une petite partie de la cytokine, encore appelée épitope, les anticorps produits par vaccination thérapeutique sont dits polyclonaux et vont cibler différentes parties de la cytokine, entraînant une meilleure efficacité à quantité égale" estime le Dr Vandepapelière. Autant d'arguments qui laissent supposer un moindre risque d'échappement, ce qui devra cependant être confirmé par des études de suivi. De plus, ces vaccins thérapeutiques ne nécessiteraient qu'une injection tous les 3 à 6 mois avec des doses plus faibles que celles des injections intraveineuses d'anticorps monoclonaux effectuées toutes les 2 à 4 semaines.
Néovacs : des résultats préliminaires prometteurs
Le 5 janvier 2012, le laboratoire a présenté, après des études chez l'animal5, des premiers résultats encourageants chez l'homme6. Une quarantaine de patients qui n'étaient plus répondeurs à au moins un traitement anti-TNF ont ainsi été recrutés. Certains d'entre eux en étaient à leur second, voire leur troisième traitement anti-TNF après échec des traitements précédents. L'objectif de cette étude dite de phase IIa était de déterminer la meilleure dose et le meilleur schéma d'administration du vaccin thérapeutique. Trois doses (90 microgrammes, 180 mcg et 360 mcg) et deux schémas d'administration (à 2 ou 3 injections) ont été testés7.
Résultats : le TNF-Kinoïde crée une réponse immunitaire chez tous les patients. Plus la dose est importante, plus la réponse immunitaire l'est également (cet effet dose fait que l'injection de 360 mcg est immunogénique chez plus de 90 % des patients). Le schéma reposant sur 3 injections est plus efficace. La présence d'anticorps contre les anti-TNFs prescrits antérieurement ne semble pas avoir d'influence. Enfin, aucun effet secondaire majeur n'ayant été rapporté (seulement quelques rougeurs et démangeaisons passagères).
Même si ce n'était pas son objectif principal, l'étude a permis de constater une amélioration des symptômes liés à la polyarthrite rhumatoïde chez les patients qui ont développé des anticorps anti-TNF. Les résultats mettent en évidence une baisse d'au moins 0,6 point du score DAS28 (indice de l'évolution de la maladie)8 chez 48 % des patients répondants contre 31 % chez les patients non répondants, associée à une baisse moyenne de 14 % du taux de CRP (marqueur de l'inflammation) contre une hausse moyenne de 5 % chez les patients n'ayant pas développé d'anticorps. Pour Guy-Charles Fanneau de La Horie, Directeur Général de Néovacs, "Le TNF-Kinoïde confirme son potentiel en tant que nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et ne répondant plus aux traitements anti-TNF".
Cette technologie Kinoïde ® est développée pour d'autres maladies (la maladie de Crohn avec le TNF-Kinoïde9 et le lupus avec l'IFNα-Kinoïde10,11) pour lesquelles il a obtenu des résultats préliminaires prometteurs. Des études d'efficacité (phase IIb et III) devraient être conduites dans les deux prochaines années (jusqu'en 2014)12. Elles permettront alors de savoir si les espoirs de nombreux patients (et les perspectives économiques prometteuses de cette société) seront concrétisés. Par ailleurs, de très nombreux laboratoires travaillent également à la mise au point de nouveaux traitements ciblant certaines cytokines, y compris grâce à des formes orales.
David Bême, le 17 janvier 2012
1 - Polyarthrite rhumatoïde évolutive grave - Guide médecin - Haute Autorité de santé - accessible en ligne
2 - Conférence de presse Néovacs - 5 janvier 2012
3 - Recommandations professionnelles - Diagnostic et prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde - Septembre 2007 - Haute Autorité de santé (disponible en ligne). Néanmoins, ces recommandations ont été suspendues en septembre 2011 en raison d'une suspicion de conflit d'intérêt d'un expert ou l'absence d'une ou plusieurs déclarations publiques d'intérêts.
4 - Datamonitor's Stakeholder Insight 2010: Rheumatoid Arthritis Survey,assumptions and events
5 - Differentiation and activation of regulatory T-lymphocytes in a TNF-alpha transgenic model of arthritis, and their variation upon anti-TNF therapies using passive or active anti-TNF treatments J. Biton, L. Semerano, L. Delavallee - ACR 2010 - Abstract 2236 (accessible en ligne page 947)
6 - Résultats présentés dans le cadre de la conférence de presse du 5 janvier 2012 n'ayant pas encore donné lieu à une publication ou à une sélection pour un congrès scientifique. La finalisation des derniers résultats étant en cours.
7 - Dans le détail, les résultats présentés portent sur 40 patients :
- dans les résultats intermédiaires, 6 patients ont reçu la dose de 90 mcg, 12 patients ont reçu la dose de 180 mcg et 6 patients ont reçu du placebo.
- sur les 16 derniers patients de l'étude, 12 ont reçu la dose de 360 mcg et 4 ont reçu du placebo.
Deux schémas d'immunisation étaient testés : 2 injections à 4 semaines d'intervalle ou 3 injections administrées aux jours 0, 7 et 28.
8 - Le DAS 28 est l'indice composite d'activité de la polyarthrite rhumatoïde élaboré par l'EULAR (European League Against Rheumatism). Le DAS 28 tient compte de l'évaluation del adouleur et du nombre de synovites (inflammations traduites par des gonflements) sur les 28 sites articulaires proposés par l'EULAR.
9 - Abstract # 743: Oral presentation : "Safety, immunogenicity and clinical Phase I-II results of TNFα-Kinoid immunotherapeutic in Crohn's disease patients” Vandepapeliere, P; Malan, F; Rogler, G; van der Bijl, A; Kruger, FC.; Kruger, DS.; Grouard-Vogel, G; Dhellin, O; Fanget, B; Michetti, P. Gastroenterology, 2011.140(5)S1:S-123. (abstract accessible en ligne)
10 - Active immunisation of human interferon α transgenic mice with a human interferon α Kinoid induces antibodies that neutralise interferon α in sera from patients with systemic lupus erythematosus - Ann Rheum Dis doi:10.1136/ard.2010.141101 (abstract accessible en ligne)
11 - Immunization against interferon alfa shows positive effect on immune system in people with lupus - American College of Rheumatology 2011 (communiqué et abstract accessibles en ligne)
12 - Plan de développement clinique prévisionnel Néovacs - janvier 2012 - (Slide 47 accessible en ligne)
Source
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Un site qui vous dit tout
SANTE/ Le site
Qui vous dit tout sur
La polyarthrite rhumatoïde
Pour Sonia Chirol, directrice de l'Association nationale de défense contre l'arthrite rhumatoïde (Andar), le site www.mieux-vivre-ma-PR.com répond à un besoin réel : « L'Andar reçoit chaque jour des appels de malades qui ont besoin de conseils pour mieux vivre avec la polyarthrite. Nous avons donc voulu mettre à leur disposition une source d'information large, pratique et mobilisable à toute heure comme seul Internet peut en proposer. »
Au total, le site propose 19 thématiques, sous forme de dossiers complétés de contacts utiles, de conseils et de témoignages de malades. À l'image d'Anne-Sophie, 40 ans, atteinte de polyarthrite rhumatoïde. « Comme je lâche les choses 20 fois par jour, nos amis savent qu'ils dîneront dans des assiettes et des verres en plastique ! »
Il y a là une mine d'informations et de conseils pratiques pour améliorer le quotidien, sur un ton complice et pédagogique. Des astuces pour organiser la maison, redonner envie de sortir, de voyager, de faire du sport, pour connaître ses droits de malade... Sur le plan pratique par exemple, on y retrouve même des « ruses » pour mettre ses chaussures facilement, grâce à un long chausse-pied.
Des réponses à plus de 60 questions, les plus fréquemment posées par les malades, sont recensées dans une rubrique spécifique. Une sorte de « foire aux questions » (FAQ) : « Puis-je profiter d'un stationnement spécial près de chez moi du fait de ma polyarthrite ? » ; « Boire plusieurs verres au cours d'une soirée ou d'un dîner, est-ce que cela peut être mauvais pour moi ? » ; « En tant que femme, mes rapports sexuels sont souvent douloureux et difficiles. Que puis-je faire ? »
Et naturellement, le site s'adresse également aux proches des patients. Ils y trouveront des conseils utiles, notamment dans la partie « Mon conjoint, sa PR et moi ».
Enfin, toute une partie est consacrée aux malades atteints d'arthrite juvénile. « En préparant ce projet, nous avons impliqué des jeunes malades pour mieux saisir leurs besoins, leurs peurs, leurs préoccupations », précise Sonia Chirol. « Il n'était pas question de faire un site où ils ne trouvent pas, eux aussi, des réponses ! »
Pour aller plus loin : www.mieux-vivre-ma-PR.com.
Contactez l'Andar par mail à andar@polyarthrite-andar.com
Ou par téléphone, en composant le 0800 001 159
(appel gratuit depuis un poste fixe).
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Source : http://www.lest-eclair.fr/
L’apparition des anticorps anti-CCP
L’apparition des anticorps
Anti-CCP devance
Les premiers symptômes
Dans la polyarthrite rhumatoïde
Des anticorps anti peptides citrullinés (ACPA ou anti-CCP) sont mis en évidence chez 70 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et ils ont une grande spécificité. Leur implication physiopathologique est probable. Chez l’animal, l’arthrite au collagène citrulliné est plus sévère que l’arthrite au collagène natif. Et l’apparition des ACPA précède l’arthrite chez l’animal ce qui est sans doute aussi le cas chez l’homme.
Les auteurs ont étudié les sérums de 79 patients (62 % de femmes, âgé 53+/-11 ans) souffrant de PR, donneurs de sang, et pour lesquels ils disposaient donc de prélèvements antérieurs à l’apparition de la maladie.
En moyenne, pour chaque sujet, 6 sérums étaient disponibles (prélevés en moyenne 1 à 2 ans avant le diagnostic de PR), soient 374 sérums, sur lesquels les ACPA ont été recherchés. Plusieurs types antigéniques ont été testées : anti-fibrogènes citrullinés, anti-alpha-énolase citrulliné, anti-vimentine citrulliné, dont la sensibilité et la spécificité sont connues et avaient été réévaluées à partir d’une cohorte de PR contrôles. La présence de facteur rhumatoïde (FR) a été également explorée.
Parmi les 79 malades, 53 (67 %) avaient des ACPA, et l’étude successive de leurs sérums a permis d’objectiver 25 séroconversions.
Cette séroconversion était souvent mono spécifique, dirigée contre un seul peptide citrulliné (72 % des cas). Progressivement, les sérums ultérieurs réagissaient avec plusieurs peptides citrullinés. La tendance est à retrouver principalement, lors de la séroconversion, des ACPA dirigés contre le fibrinogène citrulliné.
L’apparition d’ACPA devance les premiers symptômes de PR dans 59 % des cas, le diagnostic de PR de 2 à 4 ans, et le FR (p.
Les anti-fibrinogènes semblent arriver en premier suggérant un épitope dominant.
Au total, cette étude permet de suggérer plusieurs étapes dans la survenue de la PR : une réaction pauci antigénique très en amont de la maladie fait apparaître le plus souvent un premier ACPA, puis un second évènement immunologique augmente sa concentration en même temps que diminue sa spécificité. Cette 2ème étape semble contemporaine de l’apparition des premiers symptômes et du FR.
Dr Laurent Laloux
van de Stadt LA et coll. : Development of the anti-citrullinated protein antibody repertoire prior to the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2011; 63 : 3226-3233
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Source : http://www.jim.fr/
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Des dendrimères pour traiter la polyarthrite rhumatoïde
Des dendrimères pour traiter
la polyarthrite rhumatoïde
Une molécule de synthèse de la famille des dendrimères pourrait-elle améliorer l’arsenal thérapeutique contre la polyarthrite rhumatoïde ? Des chercheurs français, sur la base d’une étude préclinique, montrent qu’un dendrimère d’ABP (azabisphosphonate) cible sélectivement les macrophages, avec pour effet de diminuer l’inflammation et l’érosion osseuse dans deux modèles murins de polyarthrite rhumatoïde.
Les dendrimères sont des polymères de synthèse hyperbranchés dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons pouvant interagir avec des cibles cellulaires et moléculaires, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Ainsi, des équipes explorent leur utilisation dans la délivrance médicamenteuse, l’imagerie médicale, et l’ingénierie tissulaire.
Une équipe française, dirigée par les Drs Jean-Luc Davignon et Rémy Poupot (INSERM/CNRS/Université de Toulouse), a récemment montré qu’un dendrimère d’ABP (azabisphosphonate) cible sélectivement les macrophages au bénéfice d’une action anti-inflammatoire ; l’internalisation du dendrimère dans le monocyte les dirige vers une activation anti-inflammatoire.
Si les macrophages sont impliqués dans les phénomènes d’inflammation, ils ont aussi la particularité de se différencier en ostéoblastes, cellules géantes qui dégradent l’os. L’équipe a donc exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques, telle que la polyarthrite rhumatoïde. Ils ont montré que des injections intraveineuses du dendrimère d’ABP chez deux modèles murins de polyarthrite rhumatoïde peuvent inhiber le développement de l’arthrite inflammatoire. La suppression de la maladie est caractérisée par des membranes synoviales normales, des taux réduits de cytokines inflammatoires et l’absence de destruction du cartilage ainsi que de l’érosion osseuse.
Le dendrimère ABP induit une activité anti-inflammatoire et une activité anti-ostéoclastique, tant in vivo chez la souris que in vitro sur des cellules humaines, en inhibant l’expression du récepteur c-FMS sur le macrophage.
› Dr VÉRONIQUE NGUYEN
« Science Translational Medicine », Hayder et coll., 4 mai 2011.
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Source : http://www.lequotidiendumedecin.fr/
Protection rapprochée dans la polyarthrite rhumatoïde
Protection rapprochée dans la polyarthrite rhumatoïde
Au cours de ces dernières années, la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a connu de grands changements avec notamment une révolution en ce qui concerne les stratégies thérapeutiques qui visent la rémission, en recommandant l'instauration précoce du traitement et un contrôle rapproché (tight control : évaluation mensuelle jusqu'a rémission puis tous les 3 mois) de la maladie. La méthode du «tight control» (TC) s'est avérée efficace à court terme, cependant, moins de données sont disponibles sur son action à long terme.
Les auteurs de cette étude ont évalué à 5 ans l’efficacité d’un traitement par méthotrexate (MTX) avec TC versus une stratégie conventionnelle chez des patients ayant participé à l’étude CAMERA. Ceux-ci avaient été randomisés pour être dans le groupe « stratégie de TC», ou « stratégie conventionnelle (SC)».
Des radiographies des mains et des pieds ont été effectuées à l’entrée dans l’étude puis chaque année. Les protocoles TC ou SC ont été suivis pendant les deux premières années, les modalités de prise en charge étant ensuite libres.
A 6 mois, les malades ont été classés en répondeurs bons, modérés ou non répondeurs selon les critères EULAR. L’évaluation a reposé sur le DAS28 et le score de Sharp van der Heijde pour les lésions articulaires radiographiques.
Les données sur 5 ans ont pu être examinées pour 205 des 299 patients inclus. A 5 ans il n'y avait plus aucune différence significative en ce qui concerne les résultats cliniques et radiographiques en fonction des stratégies de traitement appliquées au cours des 2 premières années. Les bons répondeurs avaient un score d'activité moyen de la maladie de 2,39 et le taux médian de progression annuelle radiographique était de 0,6 (0,0 à 2,2) à 5 ans, significativement plus faible (p
La réponse précoce au traitement était un facteur prédictif indépendant de l’évolution à 5 ans, quelle que soit la stratégie de traitement. L’une des explications à cette absence de différence pourrait être liée à l’abandon de la stratégie du TC après 2 ans.
Cependant, même si aucune différence d’activité de la maladie et de la progression des dommages structuraux articulaires n’a été observée en fonction du type de prise en charge après 5 ans, il faut noter qu’une bonne réponse au traitement prédit un meilleur résultat à 5 ans, quelle que soit la stratégie utilisée.
Dr Juliette Lasoudris-laloux
Bakker MF et coll. : Early clinical response to treatment predicts 5-year outcome in RA patients : follow-up results from the CAMERA study
Ann Rheum Dis., 2011
Polyarthrite rhumatoïde
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde entraîne la tuméfaction du revêtement interne des articulations. Une rougeur, une douleur, une enflure et une sensation de chaleur dans la région touchée s'ensuivent. Le matin, les articulations peuvent être raides pendant au moins une heure. Il se peut également que vous vous sentiez fatigué(e) ou malade, que vous ayez les yeux secs ou la bouche sèche ou encore, que vous remarquiez la présence de bosses sous la peau appelées nodules rhumatoïdes. La polyarthrite rhumatoïde peut atteindre de nombreuses articulations, mais les plus souvent touchées sont celles des mains et des pieds.
Les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde peuvent varier d'une personne à l'autre. Environ le tiers des personnes atteintes présentent de légers symptômes dans un premier temps, qui peuvent disparaître au bout de quelques semaines ou de quelques mois, ce qui ne veut pas dire que les articulations ne sont pas lésées. Chez certaines personnes, les symptômes réapparaissent. Ils sont parfois plus intenses, s'aggravent avec le temps et finissent, faute de traitement, par occasionner des déformations articulaires invalidantes, voire même nécessiter une intervention chirurgicale.
Lorsque les symptômes sont particulièrement intenses, il est question de « poussées ». Chez certaines personnes, les symptômes se déclarent et s'aggravent relativement vite. Ils peuvent occasionner des lésions aux articulations (érosion articulaire)dans les deux ans suivant leur apparition . Malheureusement, il n'existe aucun remède contre la polyarthrite rhumatoïde. Le traitement, s'il est adéquat, permet néanmoins de prendre en charge les symptômes et de ralentir l'évolution des lésions articulaires.
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Source : http://fr.canoe.ca/
POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Nouveau traitement
La FDA vient d’approuver le tocilizumab (Actemra®) en tant que traitement de la polyarthrite rhumatoïde de modérément à sévèrement active (évolutive). C’est aussi un premier d’une nouvelle classe thérapeutique : un anticorps monoclonal inhibiteur du récepteur de l’interleukine-6 (IL-6), une cytokine pro-inflammatoire, un peu trop active elle aussi dans le contexte inflammatoire caractéristique de la PR, un traitement approuvé sur des bases cliniques solides.
Qui peut soulager l’inflammation articulaire (arthrite) et les symptômes de la PR.
Genentech (Groupe Roche), promoteur du tocilizumab précise que ce traitement est autorisé pour les patients chez lesquels la réponse au traitement par antagoniste du TNF (tumor necrosis factor) – la biothérapie prometteuse qui a précédé celle de Genentech – n’a pas donné les résultats escomptés. Actemra® peut être utilisé seul ou en association avec les classiques : le méthotrexate ou les médicaments dits DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs).
De nouveaux médicaments de la PR sont-ils nécessaires ? Oui, répondent les rhumatologues. Pour deux raisons : d’une part, chez nombre de patients, les traitements actuels ne soulagent ni la douleur ni la progression vers le handicap, d’autre part la biologie permet d’investiguer progressivement les mécanismes moléculaires de la PR et définir les cibles potentielles, tels les médiateurs de l’inflammation comme TNF et IL.
La FDA attend du laboratoire qu’il fournisse des données supplémentaires sur le bénéfice clinique et la sécurité d’emploi du tocilizumab à partir de la période de commercialisation, appelée aussi phase 4 ou étude post-marketing, pour laquelle les laboratoires mettent en œuvre un programme de pharmacovigilance
Le tocilizumab est le premier anti-IL-6 humanisé, c’est à dire spécifique de l’espèce humaine. Les études cliniques ont montré qu’en réduisant l’activité inflammatoire de cette cytokine (parmi d’autres inmpliquées), dont le taux est augmenté dans la PR, il est possible de soulager l’inflammation articulaire (arthrite) et les symptômes de la PR dans 5 études de phase 3 chez plus de 4.000 patients dans 41 pays (1).
Ce médicament high-tech n’est pas dépourvu d’effets indésirables : augmentation du risque d’infections (dont tuberculose), hypercholestérolémie, baisse des lymphocytes neutrophiles et des plaquettes.
Comme tout traitement interférant avec le système immunitaire, le traitement par Actemra® doit être attentivement surveillé. Des mises en garde figurent sur la fiche du produit accessible sur le site d’Actemra®. En Europe, il porte le nom de RoACTEMRA®. Il est approuvé pour une administration IV mensuelle, à la dose initiale de 4 mg/kg, pouvant être portée à 8 mg/kg selon la réponse clinique.
Sources : http://www.gene.com, http://www.actemra.com